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Le sujet de la semaine : LA MÉDECINE PRÉDICTIVE
MÉDECINE PRÉDICTIVE
Le dernier quart du XXe siècle restera sans aucun doute dans l’histoire des sciences comme la période la plus faste pour la compréhension moléculaire du vivant en général, de la génétique – et de la génétique humaine – en particulier. Si cette avancée majeure de la biologie n’a pas encore véritablement émergé dans le champ de la thérapie humaine, elle commence à prendre corps dans un domaine nouveau, passionnant et hautement problématique, celui de la médecine dite «prédictive» ou de prévision.
Le principe de base de la médecine de prévision est de prévoir l’apparition de certaines maladies avant l’expression de leurs symptômes. Pour le professeur Jacques Ruffié (Collège de France), l’un des créateurs du terme «prédictif», il s’agit là d’un adjectif nouveau, dérivé de prédiction et bâti sur le même mode que préventif, curatif ou présomptif. Il s’agit aussi d’un terme contesté. «L’adjectif prédictif sera-t-il admis un jour par les instances chargées de surveiller et de protéger la pureté de notre langue? Certainement. En cette matière, c’est l’usage qui fait loi. Or ce terme est déjà largement utilisé par la communauté scientifique et, depuis plus de trente ans, il tend à entrer dans les mœurs», écrit le professeur Ruffié dans Naissance de la médecine prédictive (Odile Jacob).
«La médecine prédictive s’adresse non pas à des malades mais à des individus sains susceptibles de développer une maladie donnée» , souligne pour sa part le professeur Jean Dausset, Prix Nobel de physiologie et médecine en 1980, dont les travaux ont puissamment aidé à l’émergence de cette nouvelle et future médecine. «Ainsi définie, la médecine prédictive exclut les maladies déjà déclarées in utero, mais par contre peut détecter in utero un fœtus sain susceptible d’une affection qui n’apparaîtra qu’à l’adolescence ou à l’âge adulte. La médecine prédictive est essentiellement probabiliste. Elle ne peut que mesurer un risque sans jamais l’affirmer. À l’inverse de la médecine préventive, qui est souvent de masse (comme la vaccination), la médecine prédictive est personnalisée.»
Les outils de la médecine prédictive
La médecine prédictive ne peut être dissociée des progrès majeurs accomplis dans l’étude de la cartographie du génome humain. La plupart de ces programmes de cartographie ont commencé au début des années 1990. «Ces programmes étaient à la fois destinés à défricher le terrain pour les chasseurs de gènes responsables de maladies génétiques et à établir l’assise sur laquelle se ferait le séquençage», explique le professeur Jean Weissenbach (C.N.R.S., Généthon), l’un des grands spécialistes internationaux du séquençage du patrimoine génétique humain. «Les objectifs fixés pour la carte génétique sont atteints, voire dépassés. Elle comporte actuellement un total de près de dix mille marqueurs génétiques dont environ sept mille cinq cents sont des marqueurs de deuxième génération, hautement informatifs, de type microsatellites. La carte physique a aussi connu des progrès considérables ces dernières années. Le taux de couverture atteint par la carte la plus récemment publiée dépasse les 90 p. 100. On dispose également de collections de molécules hybrides radio-induites, récemment développées, qui sont très utiles pour intégrer les gènes aux cartes existantes [...]. Un certain optimisme laisse espérer que le génome pourrait être séquencé d’ici à l’an 2005.»
C’est dire s’il s’agit là d’un domaine en évolution constante dans lequel la recherche et l’application médicale sont étroitement associées. Cette situation particulière n’est pas étrangère à la somme des interrogations provoquées par l’utilisation médicale de ces techniques. Le Comité national d’éthique français, déjà cité, souligne fort justement que de grandes incertitudes demeurent sur la valeur des prévisions, sur la possibilité réelle de prévenir les maladies concernées, ainsi que sur le bénéfice pour l’individu et la société de cette forme de prévention. «L’expérience des campagnes de santé publique (tabagisme, accidents de la route) montre clairement les difficultés à observer les mesures préventives préconisées lorsqu’il s’agit de modifier des comportements socialement valorisés, même lorsque la souffrance et la mort sont prévisibles», rappelle le Comité. «Ces problèmes pourraient devenir considérables en cas de multiplication des contraintes associées à la mise en évidence d’un nombre de plus en plus important de facteurs de susceptibilité génétiquement déterminés.»
En pratique, l’application des examens des caractéristiques génétiques d’un individu dans le cadre de la médecine prédictive comporte deux étapes essentielles. Il s’agit d’abord d’une identification de sujets présentant un risque accru. Il s’agit ensuite de l’application des mesures préventives aux sujets identifiés; elles reposent sur une surveillance médicale ou sur des stratégies thérapeutiques destinées à empêcher ou à freiner le développement du processus pathologique. Comment sélectionner les personnes présentant un risque plus élevé que la moyenne? La mise en œuvre des méthodes de dépistage génétique ne peut se faire qu’à partir d’un certain nombre de critères, comme la prévalence de l’affection que l’on souhaite prévenir, la sensibilité et la spécificité du test génétique. «Les examens des caractéristiques génétiques présentent une particularité essentielle sur laquelle il convient d’insister: les résultats qu’ils fournissent sont des données constitutionnelles, qui identifient l’individu sur le plan biologique et qui, au-delà de l’individu testé, concernent souvent l’ensemble de sa famille et sa future descendance», souligne le Comité national d’éthique. «En cela, ils diffèrent des examens habituels consistant en des analyses biologiques. Ils nécessitent que des précautions particulières soient prises, lors de leur prescription et de leur réalisation ainsi que lors de la communication des résultats. En particulier, la nature de l’information donnée aux intéressés est d’une importance essentielle.» Il faut d’abord s’intéresser au possible rôle des gènes dans les maladies. On distingue traditionnellement les maladies monogéniques de celles qui ne le sont pas. Les maladies monogéniques sont dues à des modifications structurelles siégeant au niveau d’un seul gène. Elles peuvent correspondre à des mutations autosomiques, c’est-à-dire siégeant sur un chromosome ne déterminant pas le sexe. Si elles sont dominantes (la maladie s’exprimant lorsque l’anomalie est présente sur un seul des deux chromosomes), le risque de transmission du gène muté (et donc de la maladie) d’un couple concerné à un enfant est de un sur deux. C’est le cas notamment de la polykystose rénale (un cas sur mille naissances) ou de la maladie de Huntington (un cas sur quinze mille naissances). Dans le cas des mutations autosomiques récessives, le gène muté n’a de conséquences pathologiques que lorsque les deux gènes homologues, hérités de chacun des parents, portent la mutation. Le risque pour un couple hétérozygote d’avoir un enfant atteint n’est plus que de un sur quatre. C’est le cas, par exemple, de la mucoviscidose (un cas sur deux mille cinq cents naissances). À côté des maladies autosomiques existent celles qui sont dues à des mutations siégeant sur le chromosome X. Chez les personnes de sexe féminin (possédant donc deux chromosomes X dans leur génome), la présence du gène muté est presque toujours compensée par la coexistence d’un gène sain. Pour autant, ces femmes sont dites «conductrices», car elles peuvent transmettre à leurs enfants le chromosome X porteur du gène muté. Chez les personnes de sexe masculin (qui n’ont qu’un chromosome X), la maladie surviendra lorsque l’enfant a reçu de sa mère le chromosome ayant un gène muté. C’est le cas de la myopathie de Duchenne (un cas sur sept mille naissances). On a, depuis peu, identifié certaines maladies qui sont dues à un nouveau type d’anomalies génétiques. Ces affections ont pour origine des perturbations très localisées dans l’enchaînement des nucléotides qui composent le patrimoine héréditaire, perturbations qui conduisent à des affections caractéristiques. C’est, par exemple, le retard mental lié à la fragilité du chromosome X, ou «syndrome de l’X fragile», la plus fréquente des causes de retard mental d’origine génétique (un cas sur mille cinq cents naissances) ou encore de la myopathie de Steinert (un cas sur cinq mille naissances). On sait par ailleurs que certaines maladies peuvent être la conséquence d’anomalies chromosomiques . Il peut s’agir d’une anomalie numérique affectant le stock chromosomique: son étude au microscope (examen du caryotype) révèle ainsi les trisomies 21 ou 18, par exemple. Ailleurs, c’est d’une anomalie de la structure même du chromosome qu’il s’agit.
Pouvoir détecter ces anomalies chez l’embryon par l’analyse du caryotype fœtal conduit au diagnostic anténatal de ces affections, ce qui pose aux parents du futur enfant un redoutable problème de choix, encadré par une législation soucieuse d’éthique. Les choses se compliquent dans le cas des maladies multifactorielles . Beaucoup plus fréquentes que les précédentes, elles résultent non pas d’une seule mutation, mais de la combinaison défavorable d’un ensemble de facteurs internes (dépendant de l’organisme même) et externes (facteurs de l’environnement). On comprend donc que pour ces maladies la détermination de caractères génétiques ne peut évaluer que la probabilité d’un risque. On parle alors de «gènes de susceptibilité». «Dans tous les cas, on doit avoir recours à une stratégie indirecte de diagnostic adaptée à chaque maladie et, même, à chaque famille; stratégie qui exige une étude familiale préalable», expliquent les spécialistes du Comité national d’éthique. «Le balisage du segment de chromosome porteur du gène muté permet un diagnostic indirect grâce à des polymorphismes de l’ADN. Leur situation à proximité du gène, de part et d’autre ou même dans le gène, permet de suivre la transmission de ce gène au sein d’une famille. La mise en évidence d’un très grand nombre de polymorphismes de l’ADN (microsatellites) facilite ces diagnostics.» Champ d’application actuel de la médecine prédictive
De plus en plus de spécialités médicales et de maladies sont aujourd’hui directement concernées par l’approche génétique. C’est, par exemple, le cas de la cardiologie en dépit du fait que cette discipline médicale a été plus lente que d’autres à intégrer les outils de la génétique moléculaire. «Ce sont les cardiomyopathies, et plus spécifiquement les cardiomyopathies hypertrophiques, qui ont ouvert la voie de ce que l’on appelle maintenant la cardiologie génétique», explique le professeur Ketty Schwartz (I.N.S.E.R.M., unité 153, institut de myologie, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière de Paris). «La cardiomyopathie hypertrophique (C.M.H.) est caractérisée par une hypertrophie inexpliquée du ventricule gauche ou des deux ventricules et une désorganisation de l’architecture tissulaire. Environ 60 p. 100 des C.M.H. se transmettent selon un mode autosomique dominant. Cette affection se complique volontiers d’insuffisance cardiaque, mais le risque majeur en est la mort subite, qui atteint préférentiellement certaines familles. Les facteurs prédictifs de mauvais pronostic sont actuellement très grossiers. [...]. Quatre gènes morbides ont été identifiés. Une des retombées majeures de ces résultats génétiques est la découverte toute récente d’individus adultes porteurs sains (entre 15 et 30 p. 100 selon le gène en cause dans notre expérience). Ces travaux constituent la première approche d’une évaluation pronostique fondée sur la localisation génétique.» Pour le professeur Pierre Corvol (I.N.S.E.R.M., unité 36, Collège de France), plusieurs études suggèrent qu’environ 30 p. 100 de la variance de la pression artérielle (dont la régulation est contrôlée par de nombreux mécanismes impliquant plusieurs lois génétiques et des facteurs d’environnement) est attribuable à des facteurs génétiques et 50 p. 100 à l’environnement, le reste dépendant de pratiques comportementales. Outre quelques cas, relativement rares, de défauts génétiques, plusieurs gènes de susceptibilité peuvent favoriser l’apparition d’une hypertension artérielle dans un environnement donné. «Pris isolément, ils ne sont ni nécessaires, ni suffisants pour déterminer la maladie, explique le professeur Corvol. L’exemple le plus clair d’un gène de susceptibilité pour l’hypertension artérielle humaine est celui du gène de l’angiotensinogène. Une liaison génétique a été trouvée dans plusieurs études entre le gène de l’angiotensinogène et l’hypertension artérielle familiale ou l’hypertension artérielle gravidique. Ce variant de l’angiotensinogène est sans doute la forme ancestrale du gène [...] qui permet une meilleure conservation du sel, et a pu constituer un avantage à l’origine de l’humanité où la quête pour le sel était cruciale.» Pour le professeur Corvol, ce même variant peut aujourd’hui favoriser le développement d’une hypertension dans une population ne modérant pas sa consommation en sel. «Des banques se sont constituées pour l’étude de l’hypertension artérielle et de nombreux gènes «candidats» ont été explorés, ajoute-t-il. Jusqu’à présent, seul le gène de l’angiotensinogène est clairement impliqué dans le déterminisme de l’hypertension essentielle. Grâce aux nombreux marqueurs génétiques informatifs répartis tout au long du génome, il est actuellement possible de rechercher une liaison génétique entre l’hypertension artérielle et un locus chromosomique en utilisant les techniques de clonage positionnel. La découverte des gènes de susceptibilité à l’hypertension et aux affections cardio-vasculaires suscitera de nouvelles questions: Quelle est leur importance dans le risque cardio-vasculaire d’une population donnée? Faut-il les dépister systématiquement? Peuvent-ils permettre des mesures préventives ou curatives? Comment diffuser l’information auprès des médecins et du public?» Chez les personnes en bonne santé, on peut établir des diagnostics pré symptomatiques de maladies dont le risque de survenue pour l’individu porteur de la caractéristique génétique est très élevé (100 p. 100 ou voisin de 100 p. 100). Du point de vue du Comité national d’éthique, il importe de distinguer les cas où une prévention est possible de ceux où elle ne l’est pas. D’autres diagnostics génétiques auront pour objectif d’évaluer le risque pour la descendance de l’individu testé. On établira encore des diagnostics probabilistes de prédisposition à une maladie grave afin d’évaluer chez un individu le risque de survenue de l’affection, en comparaison de ce risque dans la population générale, et en distinguant là encore les situations avec ou sans prévention possible.
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Le dimanche 8 décembre à 5h il y aura une épreuve sur se sujet.
Réviser bien, et bonne chance (les absents ainsi que les tricheurs se feront attribués d’office la note zéro)
Le sujet de la semaine prochaine : L’angiohémophilie ou maladie de willebrand
